Adenoma no funcionante

INTRODUCCIÓN

Se denomina adenoma no funcionante a aquel adenoma de hipófisis que no produce hormonas biológicamente activas y que es  habitualmente diagnosticado cuando ya ha alcanzado un tamaño importante, es decir cuando ya es un macroadenoma  (mayor a 10 mm). En conjunto los adenomas no funcionantes representan aproximadamente el 35% del total de los adenomas de hipófisis que se presentan en la práctica médica. Este grupo de adenomas está formado por los gonadotropinomas, los adenomas null cel y los adenomas silentes. Un adenoma no funcionante produce sus síntomas por compresión de estructuras adyacentes y no por la secreción de una hormona en exceso.

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Síntomas y signos por compresión de estructuras adyacentes

  • Hipopituitarismo: es la deficiencia en la secreción normal de las hormonas hipofisarias por compresión del adenoma hacia la glándula hipófisis normal, la cual deja de secretar alguna de sus hormonas.
  • Dolor de cabeza (cefalea): generalmente es retrocular (por detrás de los ojos), pero también puede ser de toda la cabeza. Paradójicamente, si el tumor es muy grande y sobrepasa los límites de la silla turca puede producir menos cefalea que un tumor más pequeño, el cual estimula a los receptores del dolor de la duramadre selar.
  • Alteración de la visión: por compresión del quiasma, de los nervios ópticos,  o menos frecuentemente de la cintilla óptica. Produce típicamente una disminución en el campo visual más lateral de ambos lados, esto se conoce como hemianopsia bitemporal. También, pueden encontrarse otros déficits visuales que van desde cuadrantopsias superiores (imperceptibles por el paciente) hasta cuadros avanzados de amaurosis (ceguera) irreversible. Otras veces se encuentran alteraciones en la discriminación de los colores o en la agudeza visual (visión borrosa o imposibilidad de enfocar correctamente).
  • El "efecto tallo": la compresión del tallo de la hipófisis, la estructura que conecta el cerebro a la glándula hipófisis, puede causar una elevación leve a moderada de la hormona prolactina (generalmente, valores de PRL menores de 200 ng/ml). La secreción de hormona prolactina se ve aumentada porque la llegada de la dopamina, la cual actúa normalmente inhibiendo la secreción de prolactina, a la glándula hipófisis normal se encuentra interrumpida a causa de la compresión del tallo por el macroadenoma. Esto puede causar períodos menstruales irregulares en las mujeres y dismunución de la líbido e impotencia en los hombres. Es importante distinguir entre este "efecto tallo" de un verdadero adenoma secretor de prolactina (valores de PRL mayores de 200 ng/ml).
  • Apoplejía hipofisaria: menos frecuentemente los adenomas hipofisarios pueden sangrar internamente de manera repentina, dando lugar a un aumento brusco de su tamaño. La apoplejía pituitaria generalmente se presenta con dolor de cabeza importante, pérdida súbita de la visión, problemas en los movimientos oculares y trastornos en la conciencia; es considerada una emergencia quirúrgica.
  • Muy raramente cuando los macroadenomas son muy grandes pueden invadir estructuras cerebrales y producir trastornos hipotalámicos o bien hidrocefalia obstructiva (aumento del líquido cefalorraquídeo). Si invaden lateralmente el seno cavernoso pueden llegar a producir algún trastorno en la movilidad del globo ocular; aunque esta posibilidad es muy remota.

 

 

 

DIAGNÓSTICO

Además de un adecuado examen clínico, el diagnóstico se sustenta en los estudios complementarios.

Resonancia Magnética de Cerebro Focalizada en Hipófisis con Gadolinio

Es el método de elección para definir las características del adenoma, su tamaño (habitualmente macroadenoma) y si existiere invasión de estructuras intracraneanas. Los macroadenomas suelen ser hiperintensos en las secuencias T1 con gadolinio de la resonancia magnética, mientras que la hipófisis puede no distinguirse adecuadamente al estar adelgazada por el adenoma.

 

 

Laboratorio Hormonal Completo

Un perfil hormonal completo debe incluir las siguientes hormonas: Prolactina (PRL), Tirotrofina (TSH), Triiodotironina (T3), Tiroxina (T4), Foliculoestimulante (FSH), Luteinizante (LH), Testosterona, Estrógenos, Progesterona, Adrenocorticotrofina (ACTH), Cortisol plasmático, IGF-1 (Somatomedina C) y Hormona de Crecimiento (GH). El diagnóstico de adenoma no funcionante se realiza ante la falta de producción  en exceso de las  hormonas hipofisarias. Es frecuente, debido a la compresión del tumor sobre la hipófisis sana, la presencia de déficit de una o varias de éstas hormonas.
 

 

 

Campo Visual Computarizado

Permite determinar si existe algún compromiso en la vía óptica (quiasma óptico, nervios ópticos, cintilla óptica). El cuadro típico de pérdida del campo visual se conoce como hemianopsia bitemporal y se produce por una compresión del quiasma óptico por el macroadenoma. La hemianopsia bitemporal se caracteriza por una falta de la visión periférica mas lateral en ambos ojos y los pacientes solamente pueden ver lo que está justo frente a ellos. También, pueden encontrarse otros déficits campimétricos que van desde cuadrantopsias superiores (imperceptibles por el paciente) hasta cuadros avanzados de amaurosis irreversible (ceguera).

Hemianopsia bitemporal típica en el estudio de campo visual computarizado.

 

TRATAMIENTO

Cuando el adenoma de hipófisis no funcionante produce alguno de los síntomas o signos clínicos por compresión descritos anteriormente es necesario instaurar un tratamiento, siendo la cirugía endoscópica transnasal la primera opción y la que puede revertir la sintomatología.

Cirugía transnasal transesfenoidal

La técnica habitual se realiza, en la inmensa mayoría de los casos (96%), a través de la nariz en lo que se denomina cirugía transnasal transesfenoidal. La misma puede ser realizada con técnicas microquirúrgicas o por endoscopia, dependiendo de cada caso.La técnica endoscópica es la de mayor difusión en la actualidad.

Menos de un 4% de los casos deben ser operados a través de una craneotomía mínimamente invasiva, es decir a través de una pequeña ventana ósea que se realiza en el cráneo. Este tipo de cirugía resulta de un grado mayor de complejidad que la cirugía transnasal transesfenoidal.

La cirugía tiene la posibilidad de revertir muchos de los síntomas preoperatorios ocasionados por el adenoma no funcionante. Es importante saber que si el adenoma no funcionante puede resecarse de manera completa, se reduce muchísimo la posibilidad de recurrencia. Incluso, si la resección del adenoma es casi total y queda solo un pequeño remanente, por ejemplo dentro del seno cavernoso,  el mismo puede controlarse clínicamente durante muchos años ya que habitualmente no crece a lo largo del tiempo. En el caso de crecimiento del remanente puede ser necesaria una segunda intervención quirúrgica, tratamiento farmacológico o bien optar por radioterapia. Debe analizarse cada caso de manera muy particular para determinar cuál es la mejor opción.

 

Cirugía Transnasal Transesfenoidal.
Técnica Endoscópica.

Cirugía Transnasal Transesfenoidal. Técnica Microquirúrgica.

 

Cirugía por Craneotomía.

Ejemplo de un gran macroadenoma operado por via transnasal endoscópica.

 

Radioterapia

En el caso de los adenomas no funcionantes la utilización de la radioterapia queda reservada exclusivamente para aquellos casos en donde existiere algún remanente de adenoma luego de la cirugía y que, por sus características de ubicación o de tamaño o de nuevo crecimiento, requiera del complemento de los rayos.

La radioterapia hipofisaria nunca es la primera línea de tratamiento para los adenomas de hipófisis no funcionantes, y debe quedar criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano. Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

Radiocirugía. Sistema NOVALIS.

 

Tratamiento Farmacológico

Al igual que la radioterapia, el tratamiento farmacológico primario para  los adenomas no funcionantes casi nunca es la primera opción de tratamiento, debiendo quedar reservada con el objetivo de disminuir la posibilidad de crecimiento de algún remanente luego de la cirugía. El fármaco utilizado más frecuentemente es la cabergolina.

Por otro lado, es muy importante abordar el hipopituitarismo antes y después  de la cirugía. En estos casos la terapia de reemplazo hormonal es fundamental para mejorar la calidad de vida y mejorar la sobrevida a largo plazo.

Conducta Conservadora: Observación

Existen algunos adenomas de hipófisis no funcionantes que no producen síntomas ni alteraciones en los exámenes hormonales u oftalmológicos. En general, se descubren incidentalmente al estudiarse el cerebro por otros motivos. Muchos de estos adenomas pueden permanecer estables durante largo tiempo y la simple observación mediante controles periódicos es la conducta a seguir.

 

Prolactinoma

INTRODUCCIÓN

Se denomina prolactinoma a aquel adenoma de hipófisis que produce y secreta a la hormona prolactina (PRL). Esto ocasiona la presencia de un exceso de la prolactina en la sangre denominado hiperprolactinemia.

La secreción normal de PRL está controlada (inhibida) por una sustancia llamada dopamina que se produce en el cerebro (hipotálamo). En la mujer, los valores normales de prolactina, por lo general, están por debajo de 25ng/ml y en el hombre en menos de 17ng/ml.

El prolactinoma es el tipo más común de adenoma hipofisario que se presenta en la práctica médica, representando alrededor del 30% de todos los adenomas de hipófisis.

Los prolactinomas ocurren con mayor frecuencia en personas menores de 40 años y son cinco veces más comunes en mujeres que en hombres. Muy rara vez ocurren en niños.

Los microprolactinomas (menos de 10 mm) son más comunes en las mujeres y muchos de estos tumores pequeños permanecen de ese tamaño y nunca crecen.

Los tumores más grandes (mayores a 10 mm) llamados macroprolactinomas son más comunes en los hombres.

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Mujeres

El efecto directo de la PRL sobre la glándula mamaria produce:

  • Flujo de leche anormal mamario en una mujer que no está embarazada ni lactando (galactorrea).

Los altos niveles de prolactina ocasionados por el tumor pueden interferir con la capacidad de los ovarios en producir estrógeno. Cuando los niveles de estrógeno están bajos, la mujer presentará:

  • Cesación de la menstruación sin relación con la menopausia (amenorrea) o periodos menstruales alargados (oligomenorrea).
  • Disminución del interés sexual (disminución de la libido).
  • Sequedad vaginal.
  • Infertilidad.

Además, pueden encontrarse síntomas relacionados con el efecto de masa que produce el adenoma:

  • Dolor de cabeza (cefalea).
  • Alteración de la visión.
  • Hipopituitarismo.

 

 

Hombres

Los altos niveles de prolactina ocasionados por el tumor pueden interferir con la capacidad de los testículos de producir testosterona. Cuando los niveles de testosterona están bajos, el hombre presentará:

  • Disminución del interés sexual (disminución de la libido).
  • Impotencia (disfunción eréctil).
  • Infertilidad (raro).

El efecto directo de la PRL sobre la glándula mamaria produce:

  • Agrandamiento del tejido mamario (ginecomastia).
  • Galactorrea (raro).

Además, es más común en los hombres encontrar síntomas relacionados con el efecto de masa que produce el adenoma:

  • Dolor de cabeza (cefalea).
  • Alteración de la visión.

 

DIAGNÓSTICO

Ante la sospecha clínica de hiperprolactinemia el primer paso es tomar una muestra de sangre para determinar el nivel de prolactina. Valores de PRL por encima del límite superior a lo normal son considerados como hiperprolactinemia. Si el nivel de prolactina está apenas elevado, puede ser necesario repetir la obtención de la muestra; puesto que el stress y la incomodidad durante la toma de la muestra pueden afectar el resultado como así también la falta de sueño nocturno o la falta de ayuno.

Con el diagnóstico de hiperprolactinemia es imprescindible, en primer lugar, descartar otras causas de hiperprolactinemia diferentes a un prolactinoma. Entre las posibles causas de elevación secundaria de prolactina se encuentran:

  • Fármacos: fenotiazinas, metoclopramida, risperidona, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, estrógenos, verapamilo, omeprazol. Si el nivel elevado de prolactina es causado por un medicamento, éste disminuirá a los valores normales usualmente después de 4 días de suspender dicho medicamento.
  • Efecto tallo: en el caso de que exista un tumor de hipófisis diferente a un prolactinoma y que produzca la compresión del tallo de la hipófisis (la estructura que conecta el cerebro a la glándula hipófisis) puede haber una elevación leve a moderada de la hormona prolactina. La secreción de hormona prolactina se ve aumentada porque la llegada de la dopamina, la cual actúa normalmente inhibiendo la secreción de prolactina, a la glándula hipófisis normal se encuentra interrumpida por la compresión del tallo por el tumor. Es importante distinguir entre este "efecto tallo" y un verdadero prolactinoma. El endocrinólogo será el encargado de dilucidar ante cual de las dos situaciones descritas se está presente frente a un tumor de hipófisis.
  • Hipotiroidismo.
  • Insuficiencia renal.
  • Embarazo.
  • Estrés.
  • Trauma de tórax.

Una vez descartadas dichas causas y con la sospecha clínica de prolactinoma, el diagnóstico se sustenta en los exámenes complementarios.

Laboratorio Hormonal Completo

Los prolactinomas producen un aumento de la prolactina (PRL). Además, se deben incluir las siguientes hormonas: Tirotrofina (TSH), Triiodotironina (T3), Tiroxina (T4), Foliculoestimulante (FSH), Luteinizante (LH), Testosterona, Estrógenos, Progesterona, Adrenocorticotrofina (ACTH), Cortisol plasmático, IGF-1 (Somatomedina C) y Hormona de Crecimiento (GH).

Resonancia Magnética de Cerebro con foco en Hipófisis con Gadolinio

Es el método de elección para definir si se trata de un microadenoma o un macroadenoma. Los microadenomas suelen verse hipointensos en las secuencias T1 con gadolinio de la resonancia magnética, mientras que la adenohipófisis muestra una señal hiperintensa con el gadolinio. Los macroadenomas suelen ser hiperintensos en las secuencias T1 con gadolinio de la resonancia magnética, mientras que la hipófisis puede no distinguirse adecuadamente al estar adelgazada por el adenoma.

Campo Visual Computarizado

En el caso de los macroprolactinomas es necesario determinar si existe algún compromiso en la vía óptica (quiasma óptico, nervios ópticos, cintilla óptica). El cuadro típico de pérdida del campo visual se conoce como hemianopsia bitemporal y se produce por compresión del quiasma óptico por el macroprolactinoma. La hemianopsia bitemporal se caracteriza por una falta de la visión periférica mas lateral en ambos ojos y los pacientes solamente pueden ver lo que está justo frente a ellos.

 

TRATAMIENTO

Los prolactinomas que producen síntomas deben ser tratados farmacológicamente, siendo los análogos de la dopamina la primera opción; incluso en los grandes adenomas prolactínicos (macroprolactinomas).

Tratamiento Farmacológico

Los análogos de la dopamina o agonistas dopaminérgicos actúan inhibiendo la producción y secreción de la prolactina por el adenoma. Los objetivos del tratamiento, tanto en hombres como en mujeres, son normalizar los niveles de prolactina, restaurar la función sexual, restaurar la fertilidad y disminuir el tamaño del tumor. Los fármacos aprobados mundialmente son:

  • Cabergolina. 
  • Bromocriptina. 
  • Quinagolida.

Todos estos medicamentos aprobados son efectivos para disminuir los valores de prolactina y reducir el tamaño tumoral en más del 90% de los pacientes. Los valores de prolactina usualmente se normalizan a los pocos días de iniciar el tratamiento y la reducción del tumor es evidente en primeros meses del inicio de la terapia.

La cabergolina actúa mejor en la disminución de los niveles de prolactina y en la reducción del tamaño tumoral con menores efectos secundarios. Otra  ventaja de la cabergolina es que puede administrarse una o dos veces por semana. La bromocriptina es menos costosa, pero debe ingerirse 2 a 3 veces al día y tiene más efectos secundarios tales como náuseas, disminución en la presión arterial y mareos.

Duración del tratamiento farmacológico

La mayor desventaja de los análogos de la dopamina es que al suspender el tratamiento se produce reaparición de la hiperprolactinemia y aumento del tamaño del adenoma. No es posible predecir con certeza cuales pacientes pueden suspender la medicación sin riesgo de recurrencia. En general,  con un microadenoma el tratamiento farmacológico será de al menos dos años antes de pensar en disminuir la dosis o suspender el medicamento. En los macroadenomas se recomienda tratamiento por largo plazo y éste puede durar toda la vida.

Tratamiento farmacológico y embarazo

Más del 90% de las mujeres con prolactinomas pueden quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con agonistas de dopamina. Sin embargo, la medicación se debe suspender tan pronto la mujer quede embarazada.

Sólo muy pocos pacientes con grandes prolactinomas  necesitarán continuar con medicación durante el embarazo. El único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de los prolactinomas durante el embarazo es la bromocriptina. Este fármaco se ha utilizado en miles de mujeres embarazadas y no se ha demostrado un riesgo mayor de teratogénesis que en la población no medicada. La  cabergolina no está aprobada por la FDA para el embarazo; aun así, existe información sobre  mujeres embarazadas bajo tratamiento con cabergolina y se comprobó que sería una droga segura para el feto. Es importante consensuar con el neuroendocrinólogo el momento ideal para comenzar con la búsqueda de un embarazo para evitar situaciones de manejo complejo.

Seguridad de los agonistas de la dopamina

Tanto la bromocriptina como la cabergolina se han usado por muchos años y por lo general no se han asociado con complicaciones severas. Recientemente, se describió que algunos pacientes con Enfermedad de Parkinson que habían recibido tratamiento con dosis muy altas de cabergolina desarrollaron fibrosis de las válvulas cardíacas. Los pacientes con prolactinomas reciben dosis menores de cabergolina y aún no hay consenso sobre si existe mayor riesgo de anormalidades en las válvulas cardíacas.

 

 

Cirugíatransnasal transesfenoidal

En general, la cirugía no se recomienda como terapia inicial en los prolactinomas debido a que los análogos de dopamina son muy eficaces y además la cirugía no siempre es curativa. Solo un porcentaje menor de los pacientes (menos del 10%), que no responden a la terapia farmacológica o  no toleran la medicación, son candidatos a una cirugía endoscópica transnasal transesfenoidal. El resultado quirúrgico de ésta depende de la experiencia del neurocirujano.

Radioterapia

En el caso de los prolactinomas la utilización de la radioterapia queda reservada en casos muy puntuales donde existiere un fracaso al tratamiento farmacológico y/o quirúrgico. Los prolactinomas son los adenomas de hipófisis que presentan menor respuesta a la radioterapia. Por lo tanto, la radioterapia debe quedar criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano.

Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

Conducta Conservadora: Observación

Existen microadenomas de hipófisis que producen PRL pero que no producen síntomas. En general, se descubren incidentalmente al estudiarse las hormonas o el cerebro por otros motivos. Muchos de estos adenomas pueden permanecer estables y asintomáticos durante largo tiempo y la simple observación mediante controles periódicos es la conducta a seguir.

 

Acromegalia / Gigantismo

INTRODUCCIÓN

El adenoma de hipófisis que produce y secreta hormona de crecimiento (GH) produce un cuadro clínico en el adulto denominado acromegalia. Cuando, mucho menos frecuente, el adenoma ocurre en niños o adolescentes; antes de que se detenga el crecimiento de los huesos largos, al cuadro clínico se lo denomina gigantismo y el paciente alcanza una estatura importante.

Normalmente, la GH es la responsable del crecimiento y desarrollo del cuerpo humano, especialmente durante la infancia y la adolescencia. Adicionalmente, la GH tiene funciones importantes durante la vida adulta, influyendo en el metabolismo de la glucosa y lípidos y en el desarrollo de la masa muscular y ósea. Si bien la GH tiene acciones directas sobre varios tejidos en el organismo, su principal acción la ejerce sobre el hígado. Allí, estimula la producción y secreción de una hormona denominada IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), también conocida como Somatomedina C; la cual es la responsable final de las acciones de la GH.  

En la acromegalia y el gigantismo se encuentran elevados los niveles de GH y de IGF-1, siendo este último el principal efector del cuadro clínico.

Al tipo de adenoma de hipófisis que secreta GH se lo conoce como somatotropinoma (a veces puede co-secretar PRL y se lo denomina adenoma mixto) y representa alrededor del 20% de todos los adenomas de hipófisis en la práctica médica.

Tanto la acromegalia como el gigantismo son muy infrecuentes, con una incidencia de 3 casos nuevos por millón de habitantes por año, lo que lleva a una prevalencia de 40 a 60 personas afectadas por millón de habitantes. 

En raras ocasiones (menos del 2%), la acromegalia o el gigantismo pueden ser causados por un tumor localizado en otras áreas del cuerpo fuera de la glándula hipófisis (acromegalia o gigantismo extrahipofisario).

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La acromegalia ocurre exclusivamente en la edad adulta, habitualmente entre los 30 y 50 años, y afecta por igual a ambos sexos. El cuadro clínico es de lenta evolución y el diagnóstico se realiza muchas veces luego de varios años desde el comienzo de los síntomas (entre 5 y 10 años). Al ser estos cambios corporales muy paulatinos; los propios pacientes, sus familiares, amigos e incluso muchos médicos piensan que estas variaciones físicas son sólo cambios naturales del envejecimiento. Es por eso que la mayoría de los pacientes pueden consultar a diferentes especialistas sin que se arribe al diagnóstico correcto. Cuando esto sucede, más del 75% de los pacientes son portadores de un macroadenoma.En los adultos ya se ha producido el cierre de los cartílagos de crecimiento de los huesos largos (normalmente a los 18 años de edad) y, por lo tanto, no existe aumento de la talla en un paciente con acromegalia.

En el gigantismo, el cuadro clínico es similar al de la acromegalia pero con la diferencia de que además existe un crecimiento excesivo de los huesos largos; lo que lleva a que el niño o el adolescente tenga una altura excesivamente mayor que la de sus pares. Esto se produce porque la GH actúa sobre los cartílagos de crecimiento ubicados en los extremos de los huesos largos (epífisis) estimulando su crecimiento excesivo. Así,  el  diagnóstico  es  más precoz que en la acromegalia debido a una altura llamativamente anormal para la edad, lo que motiva una consulta médica más temprana.

Tanto en la acromegalia como en el gigantismo el cuadro clínico está compuesto por:

Cambios fisonómicos y síntomas

  • Rasgos faciales acentuados por crecimiento de los huesos faciales.
  • Aumento del tamaño del labio inferior y de la nariz.
  • Separación de las piezas dentarias (diástasis) y agrandamiento de la mandíbula (prognatismo).
  • Agrandamiento de la lengua (macroglosia).
  • Voz más grave.
  • Engrosamiento y edema de los párpados.
  • Crecimiento exagerado de las manos, pies y dedos.
  • Piel grasosa y aumento  del tamaño de los poros.
  • Hiperpigmentación  o acantosis nigricans.
  • Acrocordomas.
  • Sudoración excesiva (hiperhidrosis).
  • Sobrepeso u obesidad.
  • Neuropatías periféricas (síndromes del túnel carpiano u otras).
  • Artropatía: se manifiesta por dolor, inflamación y reducción de la movilidad de múltiples articulaciones.
  • Aumento excesivo de la talla corporal para la edad (únicamente en el gigantismo).
  • Retraso en la pubertad (gigantismo).

Cambios metabólicos y/o funcionales

  • Hipertensión arterial.
  • Insuficiencia cardíaca.
  • Arritmias cardíacas.
  • Aumento del tamaño de los órganos abdominales (visceromegalia).
  • Debilidad muscular y cansancio.
  • Apnea del sueño: pausas prolongadas en la respiración durante la fase de sueño.
  • Intolerancia a la  glucosa o diabetes.
  • Dislipemia: hipertrigliceridemia y/o hipercolesterolemia.
  • Pólipos de colon.
  • Aumento del riesgo de desarrollar tumores en colon, próstata o glándula tiroides.

Clínica relacionada con la compresión por el adenoma

  • Dolor de cabeza (cefalea).
  • Alteración de la visión.
  • Aumento de la prolactina por "efecto tallo".
  • Disminución de una o varias hormonas producidas en la glándula hipófisis (Hipopituitarismo).

 

DIAGNÓSTICO

Laboratorio Hormonal

Ante la sospecha clínica de acromegalia o de gigantismo debe realizarse un examen hormonal específico en sangre para confirmar el diagnóstico.

La GH en exceso estimula al hígado para que sintetice IGF-1, el cual se encuentra elevado en la acromegalia o en el gigantismo y es la verdadera responsable del cuadro clínico.

El dosaje aislado de la GH puede llevar a imprecisiones en el diagnostico, ya que sus niveles oscilan mucho a lo largo del día, pudiendo estar normales o aumentados en el momento del dosaje. Por eso, lo correcto es medir IGF-1 ya que este es el marcador hormonal más preciso para arribar al diagnóstico correcto. Si los niveles de IGF-1 son elevados en comparación con los niveles normales para la edad y el sexo, se procederá a realizar un test dinámico denominado test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG).

Durante esta prueba se hace ingerir al paciente una solución con 75 gramos de glucosa (azúcar) y luego se realizan extracciones de sangre para medir GH cada 30 minutos durante un lapso de 2 horas. En individuos sanos, los niveles de GH se suprimirán a menos de 1 ng/ml después de la ingestión de glucosa. Ante la presencia de acromegalia o de gigantismo los niveles de GH no se suprimirán y seguirán elevados por encima de 1 ng/ml pese a la ingesta de la glucosa.

Una vez que se realiza el diagnóstico de acromegalia o de gigantismo se debe evaluar el resto de la función hipofisaria. Por lo que se deben solicitar las siguientes hormonas: Prolactina (PRL), Tirotrofina (TSH), Triiodotironina (T3), Tiroxina (T4), Foliculoestimulante (FSH), Luteinizante (LH), Testosterona, Estrógenos, Progesterona, Adrenocorticotrofina (ACTH), Cortisol plasmático.

 

 

 

Resonancia Magnética de Cerebro Focalizada en Hipófisis con Gadolinio

Cuando se confirma la elevación de IGF-1 y además la GH no suprime durante el test de tolerancia oral a la glucosa, el siguiente paso es realizar una resonancia magnética con foco en la glándula hipófisis. Así, podrá evaluarse si se está en presencia de un microadenoma o de un macroadenoma. Este estudio es fundamental ya que certifica el diagnóstico y además permite evaluar si el adenoma se encuentra invadiendo las estructuras que lo rodean (por ejemplo, el seno cavernoso) o bien si tiene una extensión supraselar importante. Estos factores son de vital importancia para saber el grado de respuesta a una eventual cirugía.

Muy raramente (menos del 2%), la resonancia puede no mostrar un adenoma de hipófisis. Estos casos son definidos como causas extrahipofisarias de acromegalia o de gigantismo y requieren otro tipo de estudios complementarios.

Resonancia magnética preoperatoria que muestra un macroadenoma productor de GH.
Se muestran también los valores de GH e IGF-1 elevados antes de la cirugía transnasal endoscópica.

 

Campo Visual Computarizado

En el caso de los macroadenomas es necesario determinar si existe algún compromiso en la vía óptica (quiasma óptico, nervios ópticos, cintilla óptica). El cuadro típico de pérdida del campo visual se conoce como hemianopsia bitemporal y se produce por una compresión del quiasma óptico por el macroadenoma. La hemianopsia bitemporal se caracteriza por una falta de la visión periférica más lateral en ambos ojos y los pacientes solamente pueden ver lo que está justo frente a ellos. Pueden existir otro tipos de déficits visuales que van desde cuadrantopsias hasta la amaurosis (ceguera).

 

TRATAMIENTO

La acromegalia o el gigantismo requieren de un tratamiento efectivo para mejorar los síntomas del paciente, su calidad de vida y su expectativa de vida. Aquellos pacientes no tratados o incorrectamente controlados tienen una menor calidad de vida y su sobrevida se ve acortada con respecto a la población sana.

Alcanzar niveles de GH e IGF 1 normales reduce la mortalidad de los pacientes y la iguala con la población sana.

Existen varios pilares en el tratamiento: la cirugía, el tratamiento farmacológico y la radioterapia. Muchos pacientes requieren de la combinación de estas modalidades para un adecuado control de la enfermedad.

Objetivos del tratamiento

  • Normalización de los valores de GH.
  • Normalización de valores de IGF-1, según edad y sexo.
  • Estabilización o reducción del tamaño tumoral.
  • Mantenimiento o recuperación de la función hipofisaria.
  • Reducción de la morbimortalidad.

Cirugía transnasal transesfenoidal

La técnica habitual se realiza, en la inmensa mayoría de los casos (96%), a través de la nariz en lo que se denomina cirugía transnasal transesfenoidal. La misma puede ser realizada con técnicas microquirúrgicas o por endoscopia, dependiendo de cada caso.La técnica endoscópica es la de mayor difusión en la actualidad.

Menos de un 4% de los casos deben ser operados a través de una craneotomía mínimamente invasiva, es decir a través de una pequeña ventana ósea que se realiza en el cráneo. Este tipo de cirugía tiene un grado mayor de complejidad que la cirugía transnasal transesfenoidal.

La cirugía puede ser el único tratamiento necesario y lograr controlar la enfermedad, especialmente en aquellos adenomas que no invaden el seno cavernoso y/o estructuras supraselares. La cirugía tiene una tasa de éxito que depende del tamaño y grado de invasión del adenoma. Así, la cirugía puede normalizar los niveles de IGF-1 en aproximadamente el 85% de los microadenomas y en el 62% de los macroadenomas que no invaden senos cavernosos. Es por ello que sigue siendo considerada como la primera opción de tratamiento frente a un paciente con acromegalia o gigantismo. Se debe tener en cuenta que la tasa de éxito quirúrgico y el riesgo de complicaciones están relacionados directamente con la experiencia del neurocirujano.

La cirugía brinda la posibilidad de revertir muchos de los síntomas preoperatorios ocasionados por el adenoma somatotropo. Es importante saber que si el tumor puede resecarse de manera completa y el paciente reúne criterios bioquímicos de remisión, se reduce significativamente la posibilidad de recurrencia. Incluso, si la resección del adenoma es parcial y queda solo un pequeño remanente, el mismo puede controlarse más fácilmente mediante tratamiento farmacológico o por radioterapia.

En algunos pacientes puede intentarse antes de la cirugía un tratamiento con fármacos análogos de la somatostatina (tratamiento primario), con el objetivo de mejorar los síntomas antes de la cirugía e incluso, disminuir el tamaño del adenoma. Esta decisión debe ser tomada en conjunto entre el neurocirujano y el endocrinólogo en cada caso en particular.

 

Resonancia magnética postoperatoria del mismo paciente que en la figura anterior, que muestra la resección completa del macroadenoma luego de una cirugía transnasal endoscópica y la identificación de la glándula hipófisis normal y el tallo hipofisario. Se muestran también los valores de GH e IGF-1 como se normalizaron luego de la cirugía.

 

 

Tratamiento farmacológico

En líneas generales, el tratamiento farmacológico se emplea luego de que el paciente se ha sometido a una cirugía y en donde la enfermedad se encuentra aún activa por algún remanente de adenoma (tratamiento secundario).

Independientemente del fármaco empleado, es necesario saber que el tratamiento es por tiempo indefinido, muy probablemente de por vida; y que no se sugiere discontinuar el mismo debido al riesgo de recurrencia de la enfermedad.

Existen tres grupos de fármacos disponibles:

Análogos de la somatostatina

La somatostatina es una hormona que normalmente inhibe la secreción de GH. Aquellos fármacos denominados "análogos de la somatostatina” reproducen la acción inhibitoria de la somatostatina y han sido desarrollados para disminuir los niveles de GH y de IGF-1 en pacientes con acromegalia o gigantismo, actuando directamente sobre el tumor. Estos fármacos pueden también reducir el tamaño del adenoma somatotropo.

En líneas generales, los análogos de la somatostatina pueden normalizar los niveles de IGF-1 en aproximadamente el 50% de los pacientes y también pueden disminuir el tamaño tumoral hasta en un 50% de los casos.

Los análogos de la somatostatina disponibles y aprobados en la actualidad son:

  • Octreotide SC: aplicación inyectable subcutánea (3 veces por día). Dosis de 150 mcg a 1.5 mg por día.
  • Octreotide LAR: aplicación inyectable intramuscular.  Dosis de 10 a 40 mg cada 28 días.
  • Lanreotide SR: aplicación inyectable intramuscular.  Dosis de 30 mg cada 10-14 días.
  • Lanreotide ATG: aplicación inyectable subcutánea. Dosis de 60 a 120 mg cada 28-56 días.

Los efectos secundarios más comunes de análogos de la somatostatina incluyen náuseas, diarrea, molestias abdominales y el desarrollo de cálculos biliares. Un porcentaje de pacientes desarrolla intolerancia a la glucosa o diabetes.


Agonistas dopaminérgicos

Los agonistas de la dopamina pueden disminuir la secreción de GH y IGF-1 actuando directamente sobre las células tumorales. Tienen la ventaja de administrarse por vía oral y ser bien tolerados; sin embargo, son menos efectivos que los análogos de la somatostatina para el control de la enfermedad si se utilizan como única droga. Así, pueden normalizar los niveles de IGF-1 y GH en el 15% de los pacientes.

Por tal motivo, pueden combinarse con algún análogo de la somatostatina para aumentar la efectividad del tratamiento.

Los fármacos aprobados mundialmente son:

  • Cabergolina. Dosis de 1 a 4 mg semanalmente.
  • Bromocriptina. Dosis de 2.5 mg a 7.5 mg por día

 

Antagonista del receptor de GH

El Pegvisomant es un fármaco que bloquea los receptores de GH a nivel hepático y por lo tanto disminuye los niveles de IGF-1 en sangre y también actúa en el resto de los tejidos bloqueando la acción de la GH. Utilizado como única droga puede normalizar los niveles de IGF-1 en aproximadamente el 60% de los pacientes. Además, también puede utilizarse solo o en combinación con análogos de la somatostatina o con agonistas dopaminérgicos.

  • Pegvisomant: aplicación inyectable subcutánea. Dosis de 10 a 30 mg por día.

 

Fármacos en vía de aprobación

Pasireotide LAR: Es un nuevo  análogo de la somatostatina, con mayor control bioquímico que los análogos de lasomatostatina convencionales  (por ej. Octreotide LAR). Los efectos adversos son similares al resto de los análogos de la somatostatina con mayor  riesgo de hiperglucemia o diabetes.

 

Fármacos aun no aprobados pero que se encuentran en fase de investigación

  • Octreotide oral.
  • Octreotide subcutáneo de larga acción.
  • Implantes de Octreotide de larga acción.

 

Terapia de reemplazo hormonal

Como parte del tratamiento integral se debe realizar el correcto reemplazo del resto de las hormonas hipofisarias que se hayan dañado por efecto directo del tumor o como consecuencia de la cirugía y/o radioterapia, ya que ello impacto en la calidad de vida y en la mortalidad a largo plazo. Para ello es el endocrinólogo el que debe controlar periódicamente el nivel de las hormonas hipofisarias.

 

Resonancia magnética preoperatoria que muestra un gran macroadenoma productor de GH que invade ambos senos cavernosos y engloba a ambas arterias carótidas (Knosp IV). Se muestran también los valores de GH e IGF-1 elevados antes de la cirugía.

 

Resonancia magnética postoperatoria del mismo paciente que la figura anterior. Luego de una cirugía transnasal endoscópica se logró una resección medial del macroadenoma, con persistencia previsible de restos de adenoma en ambos senos cavernosos (asteriscos). Se muestran también los valores de GH e IGF-1 que persisten elevados pese a la cirugía, aunque con un descenso marcado con respecto a los valores preoperatorios. Este paciente requirió de un tratamiento farmacológico con Octreotide LAR 40 mg mensuales y Cabergolina 3 mg semanales para poder controlar su enfermedad.

 

 

Radioterapia

En el caso de los adenomas somatotropos que producen acromegalia o gigantismo, la utilización de la radioterapia queda reservada exclusivamente para aquellos casos en donde la enfermedad sigue activa a causa de algún remanente de adenoma, el cual no pudo ser controlado por la cirugía ni por un adecuado tratamiento farmacológico. La radioterapia hipofisaria nunca es la primera línea de tratamiento en la acromegalia o en el gigantismo, y debe ser criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano. Además, hay que tener en cuenta que el resultado de la radioterapia puede observarse luego de varios años de realizada la misma, por lo que el paciente durante ese lapso deberá continuar con el tratamiento farmacológico. Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

 

 

Enfermedad de Cushing

INTRODUCCIÓN

El adenoma de hipófisis que produce y secreta en exceso a la hormona corticotrofina (ACTH, por sus siglas en inglés)produce un cuadro clínico denominado enfermedad de Cushing.

Las personas con enfermedad de Cushing tienen demasiada corticotrofina, la cual a su vez estimula la producción y secreción de cortisol por parte de las glándulas suprarrenales (ubicadas por encima de los riñones). Este exceso de cortisol es el que produce el cuadro clínico.

Cabe destacar que en condiciones normales tanto la ACTH y subsecuentemente el cortisol se secretan en pulsos a lo largo del día (siendo el pico máximo de secreción alrededor de las 8 a.m.). Lo que ocurre en la enfermedad de Cushing es que se pierde ese ritmo de secreción en pulsos (ritmo circadiano) resultando en una mayor producción endógena de cortisol a lo largo del día.  

El cortisol, también conocido como la hormona del estrés, tiene entre sus funciones principales normales: regular el nivel de glucemia sanguíneo (gluconeogénesis); participar del metabolismo de lípidos, hidratos de carbono y proteínas; regular la homeostasis del agua e iones (acción mineralocorticoide); modular el sistema inmunológico; controlar la tensión arterial y la formación ósea.

El exceso de corticoides en sangre produce un cuadro clínico denominado síndrome de Cushing, el cual puede tener múltiples causas. Cuando el síndrome de Cushing es producido por un adenoma de hipófisis que secreta ACTH, se denomina a esta entidad enfermedad de Cushing. Harvey Cushing fue un eximio neurocirujano del siglo pasado que describió el síndrome y la enfermedad que llevan su nombre.

Al tipo de adenoma de hipófisis que secreta ACTH se lo conoce como corticotropinoma y representa alrededor del 10% de todos los adenomas de hipófisis en la práctica médica.

La enfermedad de Cushing es muy infrecuente, con una incidencia entre 0.7 a 2.4 casos nuevos por millón de habitantes por año.

Existe una mayor tendencia a producirse en mujeres en una proporción entre 5 a 15 veces más que en los hombres. La edad de aparición es entre los 20 y 50 años, siendo muy rara en los niños y adolescentes.

Es importante saber que en el momento del diagnostico alrededor del 85% de los adenomas que producen enfermedad de Cushing son microadenomas (menores a 10 mm) por lo que los resultados de una cirugía transnasal transesfenoidal se ven favorecidos, siendo ésta la primera opción terapéutica.

 

 

Harvey Cushing (1869-1939)

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

El cuadro clínico es el de un síndrome de Cushing y está compuesto por:

Cambios fisonómicos y síntomas

  • Obesidad abdominal con los brazos y las piernas delgados (obesidad centrípeta).
  • Cara redonda (cara de luna llena).
  • Plétora facial, acné e hirsutismo.
  • Acumulación de grasa entre los hombros (giba dorsal) y a nivel del hueco supraclavicular.
  • Estrías rojo-vinosas en la piel del abdomen, los muslos y las mamas.
  • Piel adelgazada con propensión a la formación de hematomas espontáneos sin relación con algún trauma.
  • Telangiectasias.
  • Crecimiento excesivo de vello en la cara, el cuello, el tórax, el abdomen y los muslos.
  • Alopecia en las mujeres.
  • Dificultad para la cicatrización de heridas en piel.
  • Infecciones fúngicas oportunistas en piel y en uñas.
  • Acantosis nigricans.
  • A nivel del sistema nervioso: ansiedad e insomnio, depresión, déficits en la memoria y en la atención, cuadros de euforia o psicosis.
  • A nivel ocular: glaucoma y/o cataratas.
  • A nivel gastrointestinal: ulcera péptica.
  • A nivel sanguíneo: anemia, enfermedad tromboembólica, inmunosupresión, hipocalcemia, hipopotasemia.
  • A nivel urinario: aumento de la sed y la micción (polidipsia y poliuria); cálculos renales.
  • A nivel reproductivo: oligo-amenorrea e infertilidad (mujeres); reducción de la libido, impotencia e infertilidad (hombres).
  • A nivel locomotor: debilidad muscular marcada y fatiga especialmente en la musculatura proximal, dolores articulares y osteoporosis (fracturas en las costillas y en la columna vertebral espontaneas).

Cambios metabólicos y/o funcionales

  • Hipertensión arterial.
  • Obesidad.
  • Resistencia a la insulina o Diabetes Mellitus.
  • Dislipemia.
  • Hipopotasemia e hipocalcemia.
  • Inmunosupresión.

Clínica relacionada con el efecto compresivo del adenoma

  • Dolor de cabeza (cefalea).
  • En el caso de macroadenomas (muy raros en la enfermedad de Cushing) puede haber: alteración de la visión, hiperprolactinemia por “efecto tallo” y/o hipopituitarismo.

Algunos de los signos y síntomas clínicos son típicos de un síndrome de Cushing y pueden orientar a la sospecha diagnóstica, estos son: las estrías rojo-vinosas, la plétora facial, la debilidad muscular proximal, la piel adelgazada, los hematomas espontáneos y la osteoporosis de causa incierta.

 

 

 

 

DIAGNÓSTICO

El diagnostico final de la enfermedad de Cushing no es sencillo y requiere de múltiples estudios que se realizan de manera escalonada y, frecuentemente, es necesario repetirlos en varias oportunidades para arribar al diagnóstico correcto.La interpretación de los resultados debe quedar en manos de un neuroendocrinólogo con experiencia, para así evitar errores de interpretación y fallas en el tratamiento.

 

 

Laboratorio Hormonal

Lo primero que debe realizarse ante la sospecha clínica de un síndrome de Cushing es confirmar el mismo mediante una serie de estudios de laboratorio. Estos estudios determinan si existe una producción elevada de cortisol por el organismo. Se necesitan dos o más de las siguientes pruebas positivas, para determinar síndrome de Cushing:

  • Cortisol libre urinario de 24  horas (C.L.U. 24 hs)
    Mide la cantidad de cortisol producida por el organismo en un día que es excretada en orina en forma de cortisol libre.  Es una prueba sencilla de realizar que solo implica recolectar la orina por 24 horas. No se debe administrar glucocorticoides, no ingerir excesivamente líquidos ni aplicar cremas que contengan corticoides durante la recolección de la orina.
    En caso de que los valores sean superiores a lo normal (varía según el laboratorio y la técnica con que se realice el análisis), se sugiere volver a repetir el test antes de avanzar con otros estudios.
  • Cortisol en saliva de medianoche
    Normalmente el cortisol se secreta en sangre de manera cíclica durante el día, encontrándose su mayor nivel alrededor de las 8 a.m. y su menor nivel cerca de las 23 p.m. Algo similar ocurre en la saliva, en donde se encuentra en su mínimo nivel alrededor de la medianoche. En el síndrome de Cushing, donde se pierde el ritmo normal de secreción (ritmo circadiano), el dosaje de cortisol en saliva superara los valores normales.
    Hay que tomar una muestra de saliva a las 23 hs bajo algunas medidas especiales (no beber licores, no fumar ni mascar tabaco al menos por un día).
    En caso de que los valores sean superiores a lo normal, se sugiere volver a repetir el test antes de avanzar con otros estudios.
     
  • Prueba de supresión con 1 mg de dexametasona (Test de Nugent)
    Normalmente la toma de dexametasona inhibe la producción de cortisol. En el síndrome de Cushing la ingesta de 1 mg de dexametasona a las 23 hs y el dosaje de cortisol en sangre a las 8 a.m. del día siguiente no inhibirá la producción de cortisol (no suprime), el cual persistirá elevado en sangre.
     
  • Prueba con dosis de 4 mg de dexametasona (Test de Liddle débil)
    En este caso se ingiere 0.5 mg de dexametasona cada 6 horas durante dos días (un total de 4 mg) y se dosa el cortisol en sangre a la mañana del tercer día. En el caso de síndrome de Cushing no se inhibe la producción de cortisol (no suprime), el cual persistirá elevado en sangre.
    Esta prueba es de mayor utilidad para diferenciar algunas situaciones que pueden elevar los niveles de cortisol pero que no son un síndrome de Cushing. Estas entidades pueden ser: embarazo, depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia, alcoholismo, obesidad mórbida, diabetes mellitus mal controlada, insuficiencia renal, enfermedad critica  o ingesta de ciertos fármacos (anticonceptivos orales, fenitoína, fenobarbital). Estas entidades si inhiben (suprimen) la producción de cortisol durante esta prueba con 4 mg de dexametasona.

 

Una vez realizado el diagnostico de síndrome de Cushing con las pruebas de laboratorio descriptas es necesario determinar si la causa es una enfermedad de Cushing, es decir un adenoma en la glándula hipófisis; o si la causa es otra y se encuentra en otra parte del organismo fuera de la hipófisis. Para ello es necesario continuar con los siguientes análisis hormonales:

  • Dosaje de ACTH (hormona corticotrofina)
    Si el valor de ACTH es bajo, la causa del síndrome de Cushing no es un adenoma de hipófisis (no es una enfermedad de Cushing) y hay que investigar con mayor detalle a la glándula suprarrenal (por ejemplo con tomografía y/o resonancia magnética).
    Si el valor de ACTH es normal o alto, la causa del síndrome de Cushing puede ser por un adenoma de hipófisis o bien por una entidad fuera de la hipófisis. Es necesario entonces avanzar con más estudios para dilucidar cuál es la causa definitiva. Para ello se realiza la prueba con dosis de 8 mg de dexametasona.
     
  • Prueba con dosis de 8 mg de dexametasona
    Se mide el cortisol en sangre a las 8 a.m., ese mismo día se debe ingerir 8 mg de dexametasona a las 23 p.m. y se realiza el dosaje de cortisol en sangre nuevamente a las 8 a.m. pero del día siguiente. Las posibilidades son dos:
    En el caso de un adenoma de hipófisis (enfermedad de Cushing) se inhibe la producción de cortisol en 50% o más de un día a otro (suprime). Hay que avanzar con estudios por imágenes de resonancia magnética de hipófisis.
    En el caso de otras causas ectópicas de secreción de ACTH por fuera de la hipófisis (por ej. un tumor  pulmón),  no se inhibe la producción de cortisol (no suprime) y la diferencia del mismo de un día al otro es menor que el 50%. Es necesario avanzar con otros estudios diagnósticos.

 

Resonancia Magnética de Hipófisis con Gadolinio

Cuando se confirma por los laboratorios hormonales que la causa del síndrome de Cushing es un adenoma de hipófisis; es decir lo que se denomina enfermedad de Cushing, el siguiente paso es realizar una resonancia magnética con gadolinio con foco en la glándula hipófisis. Así, se podrá evaluar si se está en presencia de un microadenoma (lo más frecuente, 85%) o de un macroadenoma (15%).

En la actualidad existen equipos de resonancia magnética con una potencia de 3 Teslas que permiten detectar microadenomas muy pequeños de apenas algunos milímetros, que pueden pasar inadvertidos en secuencias dinámicas de resonancia hechas con equipos de menor potencia.

No obstante, si el microadenoma no puede ser detectado con precisión en la resonancia o bien existen dudas de interpretación, es necesario confirmar el diagnostico  de enfermedad de Cushing con un cateterismo de senos petrosos inferiores

Cateterismo de senos petrosos inferiores

Se realiza en algunos pacientes en donde es necesario confirmar el diagnóstico de enfermedad de Cushing debido a que la resonancia magnética no es concluyente.

El objetivo es poder confirmar la secreción de ACTH hacia la sangre venosa (específicamente hacia los senos petrosos inferiores) por parte de  un adenoma corticotropo el cual no puede ser correctamente identificado en la resonancia magnética.

Es un estudio invasivo que se realiza a través de la cateterización de ambas venas femorales a nivel inguinal y luego se asciende con el catéter hasta llegar a la base del cráneo ubicando el extremo del catéter a nivel de ambos senos petrosos inferiores de cada lado de manera simultánea.

Se toman dos muestras basales de sangre antes del estimulo. Luego se estimula la secreción de ACTH con un fármaco especifico (con CRH o con desmopresina) y se toman varias muestras de sangre diferidas por algunos minutos. En todas estas muestras de sangre, que representan a cada uno de los senos petrosos inferiores, se mide la ACTH y se la compara con la ACTH que se obtiene en sangre periférica (de alguna vena del brazo)

Se compara el gradiente (la diferencia) de ACTH entre cada seno petroso inferior y la sangre periférica. Se considera que el estudio es positivo para un adenoma de hipófisis en alguna de las siguientes dos situaciones:

  • El gradiente es mayor o igual a 2 en las muestras basales.
  • El gradiente es mayor a 3 luego de la estimulación farmacológica.

También el cateterismo podría contribuir a identificar la lateralización de un adenoma si el gradiente entre ambos senos petrosos es mayor a 1:4.

Campo Visual Computarizado

En el caso de que un macroadenoma sea la causa de la enfermedad de Cushing, lo cual es algo muy infrecuente, es necesario determinar si existe algún compromiso en la vía óptica (quiasma óptico, nervios ópticos, cintilla óptica). El cuadro típico de pérdida del campo visual se conoce como hemianopsia bitemporal y se produce por una compresión del quiasma óptico por el macroadenoma.

 

TRATAMIENTO

La enfermedad de Cushing dejada a su libre evolución produce un rápido deterioro en el paciente el cual puede ser potencialmente fatal si no se controla con alguna estrategia terapéutica.

Los estudios iniciales en pacientes con enfermedad de Cushing demostraron que de no mediar algún tipo de tratamiento la mitad de los pacientes podían fallecer por causas cardiovasculares (infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares) o por causas infecciosas durante los primeros cinco años de la enfermedad. Por fortuna, con la medicina actual centrada en la cirugía y el avance de la farmacología estas cifras han disminuido drásticamente.

Un tratamiento efectivo logra mejorar los síntomas del paciente, su calidad de vida y su expectativa de vida.

Existen varios pilares en el tratamiento: la cirugía, el tratamiento farmacológico y la radioterapia. Algunos pacientes requieren de la combinación de estas modalidades para un adecuado control de la enfermedad.

Objetivos del tratamiento

  • Estado de hipocortisolismo (valores de cortisol por debajo de lo normal):
    Es el estado ideal luego de una cirugía. Se define como una reducción del cortisol sérico (dosado a las 8 a.m.) y/o valores de C.L.U. de 24 horas por debajo del límite inferior del laboratorio que realice el análisis.
     
  • Estado de eucortisolismo (valores de cortisol dentro del rango normal):
    También es considerado un logro terapéutico. Se define como valores de cortisol sérico dosado a las 8 a.m. o del C.L.U. dentro de sus respectivos rangos de normalidad.
     
  • Mantenimiento o recuperación de la función hipofisaria.
     
  • Reducción de la morbimortalidad.

 

Cirugía transnasal transesfenoidal

Continúa siendo la primera opción terapéutica, debido a que puede lograr la remisión de la enfermedad de Cushing en alrededor del 80% de los casos.

Se recalca que esta tasa de éxito quirúrgico y el riesgo de complicaciones están relacionados directamente con la experiencia del neurocirujano.

La técnica habitual se realiza a través de la nariz en lo que se denomina cirugía transnasal transesfenoidal. La misma puede ser realizada con técnicas microquirúrgicas o por endoscopia, dependiendo de cada caso.La técnica endoscópica es la de mayor difusión en la actualidad.

La cirugía puede por sí sola ser el único tratamiento necesario y lograr controlar la enfermedad, especialmente en aquellos microadenomas que no invaden el seno cavernoso.

La mayoría de los pacientes requieren antes de la cirugía un tratamiento farmacológico (ver más adelante) con el objetivo de mejorar los síntomas antes de la operación y poder llegar a la misma en mejores condiciones. Esta decisión debe ser tomada en conjunto entre el neurocirujano y el endocrinólogo en cada caso en particular.

Luego de una cirugía es esperable un estado de hipocortisolismo, el cual se traduce por un marcado cansancio y decaimiento del paciente. Este escenario es un buen parámetro clínico de una cirugía exitosa, pero debe ser manejado con reemplazo con glucocorticoides orales (habitualmente hidrocortisona) hasta que el endocrinólogo decida cuando deben suspenderse.

 

Paciente de 20 años con una enfermedad de Cushing avanzada a causa de un microadenoma hipofisario (flechas azules).

 

La misma paciente que la figura anterior luego de una cirugía transnasal endoscópica. Nótese la mejoría clínica con el paso del tiempo y la resonancia donde ya no se evidencia el microadenoma, solo la glándula hipófisis normal.

 

Tratamiento farmacológico

En líneas generales, el tratamiento farmacológico no es la primera opción de un tratamiento definitivo. Se emplea frecuentemente con el objetivo de mejorar el estado clínico del paciente antes de la cirugía.
Por otro lado, si el paciente se ha sometido a una cirugía y la enfermedad se encuentra aún activa por algún remanente de adenoma, puede ser necesario retornar al tratamiento farmacológico.

Existen cuatro grupos de fármacos disponibles, siendo los más utilizados en la actualidad los siguientes:

  • Drogas con acción inhibitoria de enzimas de las glándulas suprarrenales: son aquellas que disminuyen la síntesis del cortisol por parte de las glándulas suprarrenales. No tienen efecto sobre el adenoma hipofisario.
    • Ketoconazol
    • Mitotane
    • Etomidato
    • LCI699 (en estudio)
  • Drogas con acción adrenolítica: produce atrofia y necrosis de las células de la corteza suprarrenal, sitio donde se producen los glucocorticoides endógenos.
    • Mitotane
  • Drogas con acción central: son aquellas que disminuyen la síntesis de ACTH por parte del adenoma hipofisario y podrían disminuir el tamaño del adenoma. Los que han demostrado efectividad y se encuentran comercialmente disponibles son:
    • Agonistas dopaminérgicos: cabergolina
    • Análogos de la somatostatina: pasireotide
  • Drogas con acción antagonista de los receptores de glucocorticoides: son aquellas que bloquean la acción de los glucocorticoides a nivel celular en todo el organismo
    • Mifepristone

 

 

Radioterapia

En el caso de los adenomas corticotropos que producen enfermedad de Cushing, la utilización de la radioterapia queda reservada exclusivamente para aquellos casos en donde la enfermedad sigue activa a causa de algún remanente de adenoma, el cual no pudo ser controlado por la cirugía ni por un adecuado tratamiento farmacológico. La radioterapia hipofisaria nunca es la primera línea de tratamiento en la enfermedad de Cushing, y debe quedar criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano. Además, hay que tener en cuenta que el resultado de la radioterapia puede observarse luego de varios años de realizada la misma, por lo que el paciente durante ese lapso deberá continuar con el tratamiento farmacológico. Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

 

 

Suprarrenalectomía bilateral

Algunos pacientes muy cuidadosamente seleccionados en donde la cirugía,  el tratamiento médico y la radioterapia han fallado y el cuadro clínico es muy severo,  pueden requerir de una suprarrenalectomía laparoscópica bilateral (resección de ambas glándulas suprarrenales). Los pacientes dejan de producir hormonas suprarrenales  por lo que una terapia de por vida con glucocorticoides y mineralocorticoides es necesaria.

Una posibilidad no deseada en un paciente con suprarrenalectomía es el desarrollo de un síndrome de Nelson: crecimiento descontrolado del adenoma hipofisario residual hacia un macroadenoma, que puede ocurrir en un 30% de los pacientes (aunque con menor posibilidad en aquellos irradiados previamente).

 

Tirotropinoma

ADENOMA SECRETOR DE TIROTROFINA (TSH)

INTRODUCCIÓN

Son los adenomas de hipófisis funcionantes menos frecuentes (alrededor del 1%). Se presentan en la edad media de la vida. El cuadro clínico está determinado por una secreción excesiva de la hormona tirotrofina (TSH) por el adenoma. La TSH a su vez estimula a la glándula tiroides. El resultado es un aumento en la producción y secreción de hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y triyodotironina (T3),las cuales producen el cuadro clínico de hipertiroidismo.

La mayoría de los tirotropinomas secretan sólo TSH. Sin embargo, aproximadamente 20-25 % pueden secretar una o más de otras hormonas pituitarias, predominantemente hormona de crecimiento o prolactina (tumores mixtos).

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La mayoría de los pacientes presentan síntomas y signos de hipertiroidismo típicos, pero algunos pacientes tienen clínica muy leve o incluso no tienen síntomas de hipertiroidismo. Además, es frecuente que los pacientes puedan tener síntomas relacionados con el efecto de masa del adenoma (cefalea, defectos visuales, hipopituitarismo, hiperprolactinemia por “efecto tallo”) o de co-secreción de GH o PRL en el caso de tumores mixtos.

Es interesante remarcar que los signos característicos de la oftalmopatía de Graves (proptosis y edema periorbital) están ausentes en estos pacientes.

Entre los síntomas y signos propios del cuadro de hipertiroidismo podemos encontrar:

  • Latidos cardíacos irregulares y fuertes (palpitaciones)
  • Aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia y/o arritmias cardiacas)
  • Hipertensión arterial
  • Intolerancia al calor
  • Temblor en las manos
  • Ansiedad, irritabilidad y cambios en el humor
  • Dificultad para concentrarse
  • Insomnio y cansancio diurno
  • Debilidad muscular
  • Deposiciones frecuentes – Diarrea
  • Aumento del apetito
  • Irregularidades en la menstruación
  • Disfunción sexual en hombres
  • Pérdida de peso (rara vez, aumento de peso)
  • Prurito (picazón) en palma de las manos
  • Piel caliente o enrojecida
  • Aumento de la sudoración
  • Fragilidad capilar y/o alopecia
  • Bocio difuso (agrandamiento de la glándula tiroides)

 

DIAGNÓSTICO

Laboratorio Hormonal

Las anormalidades bioquímicas características en pacientes con hipertiroidismo causado por un adenoma secretor de TSH son las concentraciones séricas de tiroxina libre (T4 libre) y triyodotironina (T3) altas y la concentración de  TSH normal o alta.
Además, en algunos casos (50-85 %) de los pacientes con adenomas hipofisarios secretores de TSH (en particular macroadenomas) tienen una alta concentración en suero de hormonas glicoproteicas de subunidad alfa.

Ecografía de la Glándula Tiroides

Este estudio no invasivo a nivel del cuello mostrara un agrandamiento difuso de la glándula con aumento del flujo sanguíneo global en el Doppler color.

Gammagrafía de la Glándula Tiroides

Analiza la captación y comportamiento de yodo radioactivo en la glándula tiroides. En el caso de un tirotropinoma es habitual que exista un agrandamiento difuso de la tiroides y una captación normal o alta de yodo radioactivo.

Resonancia Magnética de Cerebro con Foco en Hipófisis con Gadolinio

Pondrá de manifiesto el adenoma de hipófisis. Es más frecuente encontrar un macroadenoma que un microadenoma. Este estudio es fundamental ya que certifica el diagnóstico y además permite evaluar si el adenoma se encuentra invadiendo el seno cavernoso o bien si tiene una extensión supraselar importante. Estos factores son de vital importancia para saber el grado de respuesta a una eventual cirugía.

 

TRATAMIENTO

El tratamiento más adecuado para los pacientes con adenomas hipofisarios secretores de TSH es la resección quirúrgica por vía transesfenoidal del tumor.
Puede ser necesario algún tipo de tratamiento médico para restaurar el eutiroidismo (normalización de las hormonas tiroideas) antes de la cirugía.

Objetivos del tratamiento:

  • Remisión clínica de los síntomas de hipertiroidismo.
  • Normalización de las pruebas de función tiroidea.
  • Ausencia de tumor residual en la resonancia magnética.
  • Mantenimiento o recuperación de la función hipofisaria.
  • Reducción de la morbimortalidad.

Cirugía transnasal transesfenoidal

La resección del adenoma hipofisario es el tratamiento definitivo de elección para los pacientes con adenomas secretores de TSH. La curación se logra en la mayoría de los pacientes con microadenomas y aproximadamente un 50-60% de los pacientes con macroadenomas.
La técnica habitual se realiza, en la inmensa mayoría de los casos (96%), a través de la nariz en lo que se denomina cirugía transnasal transesfenoidal. La misma puede ser realizada con técnicas microquirúrgicas o por endoscopia, dependiendo de cada caso.La técnica endoscópica es la de mayor difusión en la actualidad.

Tratamiento farmacológico del cuadro de hipertiroidismo

Puede ser necesario utilizar algún tipo de droga beta bloqueante como el propranolol o el atenolol para mejorar algunos de los síntomas y signos de hipertiroidismo hasta que se realice la cirugía del adenoma.

Tratamiento farmacológico dirigido al adenoma de hipófisis

En líneas generales, el tratamiento farmacológico se emplea luego de que el paciente se ha sometido a una cirugía y en donde el hipertiroidismo se encuentra aún activo por algún remanente de adenoma (tratamiento secundario). Pero, en determinados pacientes puede ser necesario lograr un estado de normalización de las hormonas tiroideas antes de la cirugía (tratamiento primario)

Existen dos grupos de fármacos disponibles:

  • Análogos de la somatostatina

La somatostatina es una hormona que normalmente inhibe la secreción de TSH. Aquellos fármacos denominados "análogos de la somatostatina” reproducen la acción inhibitoria de la somatostatina. Estos fármacos pueden también reducir el tamaño del adenoma tirotropo. Los análogos de la somatostatina que han demostrado utilidad en tirotropinomas son:

  • Octreotide SC: aplicación inyectable subcutánea 3 veces por día.
  • Octreotide LAR: aplicación inyectable intramuscular cada 28 días.
  • Lanreotide SR: aplicación inyectable intramuscular cada 10-14 días.
  • Lanreotide Autogel: aplicación inyectable subcutánea  cada 28 días.

Los efectos secundarios más comunes de análogos de la somatostatina incluyen náuseas, diarrea, molestias abdominales y el desarrollo de cálculos biliares. Un porcentaje de pacientes desarrolla intolerancia a la glucosa o diabetes.

  • Agonistas dopaminérgicos

Los agonistas de la dopamina también pueden disminuir la secreción de TSH y, por lo tanto, también disminuir la secreción de T3 y T4. Son una opción alternativapara aquellos pacientes que no toleran los análogos de la somatostatina, especialmente en pacientes con adenomas co-secretores de prolactina. Tienen la ventaja de administrarse por vía oral y ser bien tolerados. Los fármacos aprobados mundialmente son:

  • Cabergolina.
  • Bromocriptina.

Tratamiento anitiroideo

Un tratamiento antitiroideo de cualquier tipo, ya sea con yodo radioactivo o farmacológico (metimazol, propiltiuracilo) no está indicado como tratamiento definitivo en pacientes con adenomas secretores de TSH, porque se espera que una reducción sostenida de la secreción de la hormona tiroidea pueda aumentar la secreción de TSH y estimular el crecimiento del tumor hipofisario. Sin embargo, puede ser de utilidad el tratamiento farmacológico con drogas que bloquean la síntesis de las hormonas tiroideas a corto plazo para lograr un estado de eutiroidismo antes de la neurocirugía del adenoma hipofisario.

Radioterapia

En el caso de los adenomas secretores de TSH la utilización de la radioterapia queda reservada exclusivamente para aquellos casos en donde la enfermedad sigue activa (hipertiroidismo) luego de la cirugía transnasal transesfenoidal, en donde algún remanente de adenoma sigue secretando TSH y no puede ser tratado correctamente por fármacos (análogos de la somatostatina o agonistas dopaminérgicos). La radioterapia hipofisaria nunca es la primera línea de tratamiento en los tirotropinomas, y debe quedar criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano. Además, hay que tener en cuenta que el resultado de la radioterapia puede observarse luego de varios años de realizada la misma, por lo que el paciente durante ese lapso deberá continuar con algún tipo de tratamiento farmacológico. Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

Tiroidectomía

La tiroidectomía consiste en la resección de la glándula tiroides y debe reservarse para los pacientes que continúan sintomáticos en quienes la cirugía del adenoma, la farmacoterapia y/o la radioterapia han fallado. En la actualidad, con las modalidades terapéuticas descriptas previamente muy rara vez se requiere una  cirugía de tiroides para el control del hipertiroidismo causado por un adenoma hipofisario.

 

 

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